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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

稳增长，中国经济如何蓄能加力******

　　【贯彻党的二十大精神·推动高质量发展】

　　预计明年上半年特别是二季度社会生产生活秩序会加快恢复，经济活力加速释放。我们有信心有条件有能力推动经济运行整体好转——

稳增长，中国经济如何蓄能加力

光明日报记者 刘坤

　　最新数据显示，11月份，国民经济保持恢复态势，投资规模继续扩大，市场价格总体平稳，新动能持续成长。1至11月份，全国规模以上工业增加值同比增长3.8%，高技术制造业增加值同比增长8.0%。

　　日前召开的中央经济工作会议要求，明年要坚持稳字当头、稳中求进，继续实施积极的财政政策和稳健的货币政策，加大宏观政策调控力度，加强各类政策协调配合，形成共促高质量发展合力。

　　如何看待当前经济形势？明年宏观经济政策将在哪些方面发力，推动经济运行整体好转？

山西运城新能源汽车智能化生产流水线。闫鑫摄/光明图片

　　1.稳经济各项政策效应逐步释放

　　“政府今年发放了几轮电子消费券，让我们中小商户受益良多。”上海一家小店老板说。

　　今年以来，稳经济一揽子政策措施及时出台，各项政策持续加力。多地发放餐饮、零售等消费券，多措并举鼓励汽车、家电等大宗消费。

　　中国汽车工业协会数据显示，1至11月，我国新能源汽车产销分别完成625.3万辆和606.7万辆，同比均增长1倍。

　　“促进消费一系列政策对稳定车市增长起到明显的作用。”中国汽车工业协会副秘书长陈士华说，11月，新能源汽车继续保持快速增长，月度产销再创新高，分别达到76.8万辆和78.6万辆，同比分别增长65.6%和72.3%。

　　记者了解到，今年以来，国家发展改革委会同有关方面，用好用足投资政策工具，合理扩大有效投资。截至11月底，已审批核准106个重大项目、总投资约1.5万亿元；两批共7399亿元金融工具支持的2700多个项目已全部开工建设；全年6400亿元中央预算内投资已全部下达完毕。

　　11月21日，工业和信息化部、国家发展改革委、国务院国资委召开全国加力振作工业经济电视电话会议，对巩固回升向好趋势、加力振作工业经济进一步作出部署。“四季度经济运行对全年经济十分重要，需要政策发力稳增长、提信心。”中国民生银行首席经济学家温彬说，当前，各地各部门正在努力抓住时间窗口，促进各类政策举措全面落地、充分显效，推动经济运行进一步好转。

　　山东省拟定于2022年12月中旬至2023年1月中旬，分批次组织企业赴日本、韩国、越南、马来西亚、欧盟等地开展系列经贸促进活动。重庆市近日印发支持个体工商户和中小微企业发展十二条措施，最大限度帮助中小微企业走出生产经营困境。11月，深圳市出台24条措施支持新型信息基础设施建设，支撑数字经济高质量发展，打通经济社会发展的信息“大动脉”。

　　近期，面对新情况新挑战，各地区各部门落实优化疫情防控二十条和新十条等措施，不断提升防控的科学性、精准性；同时，加力实施稳经济一揽子政策和接续措施，各项政策效应正逐步释放。

　　国家发展改革委新闻发言人表示，总的来看，我国经济经受住了超预期冲击因素的影响，展现出较强韧性和潜力，发展质量稳步提升，就业物价基本平稳，经济回稳向好趋势没有改变，经济增速有望持续回升。

湖南宁乡食品加工企业开足马力忙生产。新华社发

　　2.经济发展面临的机遇大于挑战

　　近日，中共中央、国务院印发《扩大内需战略规划纲要（2022－2035年）》，国家发展改革委发布《“十四五”扩大内需战略实施方案》。

　　正如国家发展改革委副主任赵辰昕所说，坚定实施扩大内需战略，是加快构建新发展格局的关键着力点，是推动经济持续健康发展的重要基础，是彰显大国担当的主动选择，是坚持以人民为中心发展思想的必然要求。

　　第十三届全国政协经济委员会副主任宁吉喆认为，扩大国内需求发力点是扩大居民消费需求，要明确消费重点，引导消费方向，实现消费拓展。支持居民刚性和改善性住房需求，释放出行消费的潜力，积极发展服务消费。可以预期，明年我国必将迎来旅游业的恢复性增长热潮。

　　宁吉喆表示，更好统筹疫情防控和经济社会发展，促进经济更好恢复发展，有针对性地增加居民各类收入。要探索通过土地资本等要素使用权、收益权机制创新，进一步增加中低收入群体的要素收入。

　　“相信在着力扩大内需等各项政策的作用下，在各方面的共同努力下，明年我国经济一定会迎来整体好转，为全面建设社会主义现代化国家开好局起好步。”宁吉喆说。

　　与此同时，也要看到，当前，我国经济运行仍面临不少风险挑战。从国际看，乌克兰危机延宕发酵，全球贸易形势不容乐观，大宗商品价格高位波动，粮食和能源安全问题突出，世界经济可能面临滞胀局面；从国内看，经济恢复基础尚不牢固，需求收缩、供给冲击、预期转弱三重压力仍然较大，经济社会风险点增多。

　　中央财经委员会办公室分管日常工作的副主任韩文秀介绍，优化疫情防控措施将给经济恢复带来重大积极影响，预计明年上半年特别是二季度社会生产生活秩序会加快恢复，经济活力加速释放。

　　韩文秀表示，今年已经出台实施的扩大有效需求、促进结构优化政策，该延续的延续，该优化的优化，政策效应将在明年持续显现。明年还要根据实际需要陆续出台新政策、新措施。存量政策、增量政策同向发力，将积极促进经济恢复发展。另外，今年经济增长低于预期，客观上造成今年经济基数相对较低，明年只要经济恢复正常增长，基数效应将对明年经济数据形成一定支撑。

　　“我国经济韧性强、潜力大、活力足，长期向好的基本面没有变。我们有信心、有条件、有能力推动我国经济运行整体好转。”韩文秀说，明年是全面贯彻落实党的二十大精神的开局之年，是疫情防控进入新阶段的重要一年，我国经济发展面临的机遇和挑战并存，机遇大于挑战。做好经济工作意义重大。

江苏连云港港集装箱码头装卸货物呈现一派繁忙。王春摄/光明图片

　　3.实现质的有效提升和量的合理增长

　　中央经济工作会议要求，要准确把握明年经济工作部署要求，敢担当，善作为，察实情，创造性抓好贯彻落实，努力实现明年经济发展主要预期目标，以新气象新作为推动高质量发展取得新成效。

　　“此次会议明确加强各类政策协调配合，有助于保持政策力度和强度，聚焦关键领域持续发力，确保明年经济稳定发展、实现合理增长。”中国社科院财经战略研究院副院长杨志勇说。

　　明年经济工作千头万绪，要从战略全局出发，从改善社会心理预期、提振发展信心入手，纲举目张做好工作。

　　其中，在加快建设现代化产业体系方面，中国国际经济交流中心副理事长王一鸣认为，明年要继续把培育战略性新兴产业作为重点任务，加快新能源、人工智能、生物技术、绿色低碳、量子计算等前沿技术研发与产业化应用，培育壮大一批战略性新兴产业，抢占国际产业竞争的制高点，释放战略性新兴产业的巨大发展潜力和强大带动能力，使之成为经济持续稳定恢复的新引擎。

　　“围绕制造业重点产业链找准关键核心技术和零部件薄弱环节，发挥中国的制度优势和自立优势，集中优质资源合力攻关，在高端芯片、重大装备等领域，攻克一批受制于人的关键核心技术，保证产业链自主可控和安全可靠，确保国民经济循环畅通。”王一鸣说，继续实施产业基础再造工程，加快基础关键技术和重要产品工程化攻关，为自主创新产品应用创造良好的市场环境。

　　国家发展改革委新闻发言人表示，国家发展改革委将突出做好稳增长、稳就业、稳物价工作。持续推进稳经济一揽子政策和接续措施落地见效，发挥推进有效投资重要项目协调机制作用，进一步加快政策性开发性金融工具资金投放使用和基础设施项目建设，积极扩大有效投资，促进重点领域消费加快恢复发展，加大对中小微企业和个体工商户的支持力度，加快建设现代化产业体系，强化粮食、能源资源和产业链供应链安全保障，扎实做好重要民生商品保供稳价。推动经济运行整体好转，实现质的有效提升和量的合理增长。

　　链接

　　部分稳经济政策举措

　　中共中央、国务院近日印发的《扩大内需战略规划纲要（2022－2035年）》明确，促进形成强大国内市场。着力挖掘内需潜力，特别是推进新型城镇化和城乡区域协调发展释放内需潜能，进一步做大国内市场规模。通过优化市场结构、健全市场机制、激发市场活力、提升市场韧性，进一步做强国内市场，促进国内市场平稳发展和国际影响力持续提升。

　　交通运输部日前印发的《关于加快推进道路客运复工复产保障人民群众平安健康顺畅舒心出行有关事项的通知》提出，各地交通运输主管部门要坚决落实“非高风险区不得限制人员流动，不得停工、停产、停业”的要求，全面恢复道路客运服务。严格落实对旅客不再查验核酸检测阴性证明和健康码、不再开展“落地检”、不再进行信息登记等相关规定。前期因疫情原因采取暂停道路客运服务措施的地区，要迅速组织相关经营者恢复运营。

　　人力资源和社会保障部等八部门日前印发的《关于实施重点群体创业推进行动的通知》提出，要优化创业环境，优化市场主体登记办理流程，推行当场办结、一次办结、限时办结等制度，持续推进商事制度改革，打造优质营商环境。要培育创业主体，促进高校毕业生等青年创意设计成果落地转化，强化农民工返乡创业扶持，引导就业困难人员创办投资少、风险小的创业项目。

　　（刘坤整理）

　　《光明日报》（ 2022年12月22日 15版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）